九月的北京，暑气渐消，秋意初现。在北京航空航天大学，我们见到了王帆教授。

聊起自己的科研经历，他反复提到一个词——“机缘巧合”。

从博士期间因为导师研究光镊，到后来转向纳米光子学，再到超分辨显微成像；从一次偶然发现的反常现象，到今天能够在水溶液中测量百阿牛级的微弱作用力……

一路看下来，会发现“机缘巧合”似乎只是故事的开始。真正让这些偶然变成研究方向的，是他一次次追问“为什么”。

他研究的东西越来越小：纳米颗粒、DNA、细胞、分子之间的作用力……而问题却越来越具体——怎么把看不见的东西看见，把抓不住的东西抓住，把无法测量的东西测出来？

这可能也是理解王帆十几年科研经历的一条线索。

 

 

操控——让光在纳米尺度“抓住”东西

麓邦： 光镊是一项比较经典的技术了。您早期在博士时期就主要研究光镊，当时光镊的主流应用是做生物方向比较多，您当时是怎么想的？

王帆： 做光镊也是机缘巧合。我从读博开始做到现在，也有16年了。一开始做光镊，肯定是因为导师做光镊。说机缘巧合，是一开始我本来要去悉尼大学读博，后来那边有一些变化，就跳到了新南威尔士大学。

读博过程中做光镊，我跟其他人的方向不太一样。一般的光镊是做生物的，但在2010年前后有一个新兴方向，是拿光镊来研究半导体纳米颗粒。我们研究纳米颗粒、纳米线，它特别小，不太好操纵，用光镊就可以拿着它做各种光谱。所以当时我做的是一个交叉学科，既需要半导体和光学结构的知识，又需要光力结构的知识。那时候培养了不少技术积累，后面就顺道一直走光镊和纳米颗粒这个分支了。

其实回国以后，课题组又有一个转型——光镊的比重比之前更大了。在纳米光镊领域，我应该是世界上做得最好的之一，有两个世界纪录是我的：一个是纳米探针的最强光力，也就是用光镊能产生的最强光力，还有一个是水溶液中最高的测力灵敏度。

麓邦： 您2021年在《Nature Nanotechnology》上提出了“光力染色剂”的概念。这项工作的核心发现是什么？最初是怎么来的？

王帆： 那个工作其实也碰得特别有意思。用光镊拿纳米颗粒这个事，人家也做了十几年了。我有个特别好的朋友，西班牙马德里自治大学的副校长，2009年他们就拿过这个单颗粒。但有一个问题是，他们没测过这个东西的光力有多大，因为挺难测的。因为我一直做纳米，后来做完交叉以后再做这个，一测就发现这个东西光力特别大，然后就开始做理论研究。

比较巧的是，一般做光镊的人理论基础有的很强，但很多是纯理论的，不走实验。我正好理论跟实验都凑合。所以就开始研究这个理论，然后发现：原来这是一个很经典的离子共振现象。再通过模拟，都能配得上，非常吻合。所以说并不是我第一次拿到这种颗粒，而是我第一次研究清楚了。弄明白了以后就开始优化，优化完了以后就产生了世界上最强的光力。

麓邦： 为什么会用“光力染色剂”这个名字？

王帆： 因为我们一般做荧光——我自己做超分辨，超分辨里有“荧光染色剂”这个概念。它本来是个荧光染色剂，但染上以后，光力增强了，所以我们就起了“光力染色剂”这个名字。我觉得这个概念挺酷的，之前确实没有过。一般的染色是不增加光力的，这个染色是增加的。

麓邦： 第一次看到那个“折射率很低、但操控很稳”的反常现象时，你们的反应是什么？

王帆： 其实对于物理人来说，一定要追求一个“为什么”。我们觉得这个东西我不明白，肯定要弄明白是怎么回事。那个时候还算年轻，看见不懂的东西，晚上不睡觉也想弄清楚。

当时跟好几个老师一块聊，也去找了我的博士导师聊，他们毕竟经验很多，所以会有一些指导。

麓邦： 验证的过程中，有没有遇到卡点？

王帆： 有，分好几个阶段。自己做的时候，卡点在仪器设备上。当时只能搬到原来的新南威尔士大学去做，因为需要走不同的仪器。还得把这些仪器设备在那边再搭一遍。好在我算搭设备出身的——最巅峰的时候是博士时期，所有的光电系统，从拆小件到搭起来，也就是一个小时左右，因为那时每天要拆搭一遍。后来就带着人做，也还挺快，直接过去拆了重搭。但换不同的学校做实验，还是挺耽误时间的。

写理论的时候也有点困难。到后面主要的困难，是审稿人提的各种各样的要求。最后是死磕，也磕了很久，才证明是有用的。

图1 王帆教授在实验室

麓邦： 回头看这条路径——从一个反常的实验现象出发，最终做成一项光学技术。您怎么看“巧合意外”和“科研思维的主动设计”这两者的平衡？

王帆： 都有，这两个缺一不可。因为所有耦合在一起、被你看见的东西，是不能被提前设计的。我们能提前设计的，只是一个大的方向。

举个例子：如果我不做光镊，我肯定看不见这个东西；微纳光子学那块也一样，如果我不设计那样的结构，我是看不见的。但设计出那样的结构、一旦看见了以后，你就不能放过它，你得解释为什么。所以这两个缺一不可：一是你要有敏锐的观察力，一旦看见任何东西，就要想着去解释；二是你得把大方向设计成往那边走。比如我规划一个方向，中规中矩做，最后能出什么样的东西，这是规划好的；但在做的过程中，很有可能会蹦出一个小火花，那整个做的东西就不一样了。

小麓科普｜光镊

光镊利用高度聚焦的激光束产生的光辐射压力（梯度力），以非接触的方式捕获和操控微米、纳米尺度的颗粒。1970年，贝尔实验室的 Ashkin 首次在实验上实现了用激光捕获微球，标志着光镊技术的诞生，相关工作于2018年被授予诺贝尔物理学奖。光镊具有无接触、低损伤的特点，被广泛用于生命科学和物理学，可以测量细胞膜力学、DNA分子张力等微小作用力，也被用于操控纳米颗粒、实现激光制冷等。而“光镊能不能既抓得住、又称得准”，尤其是能否在液体环境中测到极微弱的力，是这个领域长期的方向。

看见——在93微米深处看清50纳米的世界

麓邦： 王老师，您做了十几年的光子学，很好奇您最初是怎么走上超分辨这个方向的？

王帆： 大概是从超分辨拿诺贝尔奖那几年开始，我对超分辨一直感兴趣，但正式接触大概是2016、2017年左右。在那之前我做的是半导体微纳光子学方向。那个时候半导体那行经费不太好，需要换方向。当时就想，反正对超分辨感兴趣，那就跳到相关方向来做。

所以也算是机缘巧合——如果那时候半导体行业经费一直充足（笑），可能现在做的就是超分辨和半导体结合的交叉方向，而不是像现在这样更偏生物光子学。

麓邦： 您团队在93微米深的生物组织里实现了50纳米的分辨率，这两个数字同时做到，是什么概念？

王帆： 先说尺寸，50纳米大概是头发丝横截面的千分之一。然后穿透深度，93微米深，这个横纵比，大致相当于穿透大气云层，去看清地面上的一个足球。
不过说实话，现在100微米深、50纳米其实并不是上限。加上其他技术手段就可以做到更深。

麓邦：现在这个深度指标到了什么程度？

王帆：我们现在已经能到300微米深了。但随之而来的问题是——这也是做超分辨的人自己常问的：我们看那么深，到底能干什么？

所以我现在其实在逐渐转型：从一个技术开发者，转向把技术真正用起来。这可能是现在国内科学进步的一个关键。以前的模式是开发技术，做更好的东西，但有可能应用场景会越走越窄；现在的要求不一样，你做的东西得“有用”。我们这几个方向，也都在往这个方向转型。

而说到技术本身，其实所有技术都不是单一维度的。超分辨成像是一个“五角星”——需要分辨率高，又需要穿透深度高，还要能活体成像等等。每一个点做到极致都很有用，但针对的场景不一样。比如国际上已经有团队把分辨率推进到1纳米量级了，分辨率这一维可以说到极致了，但其他几个维度并没有。我们针对的是深组织成像这一块，我们的技术是可以跟别人叠加的。当然，我们现在标记还做得不够好，就像早期的量子点一样，会有各种各样的缺陷，这些就由其他研究者来补足。我认为我课题组现在要提供的能力，就是怎么用近红外探针实现更好的分辨率。

麓邦：这些深组织超分辨技术，之前了解到是用在类器官的纳米药物追踪上，现在还是这个方向吗？

王帆：类器官那个是最早的一个设想。有了技术以后，我们开始跟各个方向的研究者聊。做类器官的人觉得，他们想看见纳米药物在类器官里怎么分布，这件事挺重要，所以当时做了一个验证性的工作。现在再聊，他们会觉得在深组织、以及在血管里的成像可能更有用，这块也还在聊。国内这块现在做的挺好的，也有老师做体内载体追踪的研究，挺有意义的。我们要做的，是载体的超分辨追踪。现在能看到的比较有意义的方向是——纳米药物一颗一颗是怎么进膜、进细胞的。

我们主要针对的是活体和深层。未来几年，我希望可以做到在活体内看见纳米药物怎么从血管进入组织。另外一个突破方向是，我们想把这项技术扩展到任何普通显微镜上。有一篇正在审的工作就是这样的——只要用我们的染料加上算法，普通的共聚焦显微镜就可以变成超分辨显微镜，现在一般医院都有共聚焦显微镜，只要用我们的染料就可以提高分辨率，我觉得这个很有意义。

小麓科普｜超分辨显微成像

传统光学显微镜受"衍射极限"制约，分辨率大约只有照明波长的一半（可见光下约200纳米），再小的结构就会糊成一片。超分辨显微成像通过受激发射损耗（STED）、单分子定位（PALM/STORM）、结构光照明（SIM）、饱和激发等方式突破这一极限，把分辨率推进到几十纳米甚至纳米量级。2014年诺贝尔化学奖即授予了在该领域做出开创性工作的三位科学家。但这些技术主要适用于薄样本，一旦进入活体、深层组织，光的散射、吸收和背景荧光会严重削弱信号，高分辨率难以保持——这正是王帆课题组主攻的方向。

称量——造一杆能称亚飞牛的“秤”

小麓科普｜亚飞牛

牛顿（N）是衡量力大小的基本单位。当我们需要测量极微小的力时，会用到更小的单位：飞牛（fN）和 阿牛（aN）。1 飞牛 = 10⁻¹⁵ 牛顿，1 阿牛 = 10⁻¹⁸ 牛顿。换算得来：1 飞牛 = 1000 阿牛。所谓“亚飞牛”，指的就是低于 1 飞牛的力——也就是进入了比“飞牛”更小的量级。

麓邦： 光镊不仅能“抓”东西，还能用来测力。为什么一定要去追一个这么小的力？在纳米尺度上，测这个力是想回答什么问题？

王帆：光镊从开发以来就是用来测力的，因为生物力学在生命科学中是非常非常重要的一个分支，包括膜的力学、细胞膜的力学等。

举个简单的例子：牙齿矫正的时候戴牙箍，给它一个推力，牙齿就长过去了。但细想这个过程其实很神奇——你一直推着手上的肉走，它不会长出一个坑；而牙齿那块，是因为你施加压力以后，细胞的分化会改变。因为膜上有一些整合素之类的蛋白，受力以后会导致基因分化不一样。

但怎么检测这些东西？传统的力学测量像原子力显微镜，直接探针从上往下杵，做不了三维的，也做不了细胞里面的。光镊在这个时候就出现了，可以测这些东西，还可以测DNA的应力。所以在光镊刚出来的那十年之内，这些工作飞速地被所有人都做了。

接着就进入了一个相对平缓的时期——从80年代到现在，光镊的整个系统其实没有太大变化，那时候能操控纳米颗粒，到现在还是这样，变化主要发生在功能材料上。再接着是另一个分支：功能性材料。比如我们做的纳米颗粒，可以进行激光制冷——定点制冷、定点测温、定点加热，这些在细胞里都挺重要。

而有一个东西一直没有突破：在生物里有个现象，分子之间存在"远程作用"，这个还没有被完全解释清楚，或者说基本没有解释清楚，因为没有实验证据。唯一一点实验证据，是通过扩散实验隐约能看见的。举个例子：互补的DNA链在水里，其实是有一定吸引作用的。如果你只按纯几率——把两条互补的DNA链扔进水里让它们结合，相当于在游泳池里扔两枚硬币让它们碰到一起，这是纯随机的，几乎不可能。但一看统计，这个过程并不是随机的，说明一定有某种额外的力在起作用。

麓邦：你们是怎么切入这个问题的？

王帆：后来江雷老师到澳洲访问，正好参观我的实验室，就聊到这块。他说这个东西挺有用，问我能不能测。我就想怎么测——当时我们的测力灵敏度还没到那么高，因为光镊本身由显微镜构成，所以一般的光力显微镜测不到那么精准的力，分辨率也不够。而我自己是做超分辨的，所以就把超分辨和光镊结合起来，做出一台超分辨显微镜，再结合我们的纳米探针，一下就达到了，最后能测到100多阿牛。

麓邦：100多阿牛是什么概念？有了这个工具之后，能看什么？

王帆：我们可以用手掂出一个鸡蛋的重力。100多阿牛，大概是鸡蛋重力的五千万亿分之一。你就知道这个东西有多难了。这是目前水溶液中测力的极致，最小就是我们这个。

有了这个工具，第一，能看到DNA和DNA之间确实存在长程相互作用——这是世界上还没有被直接观测到、没有办法测量的。不过文章还在做，因为我们看到了，但还要把它解释清楚。

第二，能看到比如CAR-T细胞、抗原抗体之间的结合力。抗原抗体之间也有这种结合力，一旦研究清楚就特别有意思：制药公司做抗原抗体的时候，做完之后要让细胞或者小鼠去验证它活不活、生不生病；对我们来说就特别方便了——有了这两种分子，直接测量它们之间的结合力，以及是否存在远程相互作用就可以了。

第三，我们还做了噬菌体和细菌。现在饮食里抗生素很多，超级细菌是一个非常要命的事；而新的研究方向是噬菌体专门针对超级细菌，其实是可以攻克的。我们发现了噬菌体和细菌之间一个非常有趣的现象：细菌在前面游，尾足会产生扰动，生物物理学家已经从理论上预测了周围会有流场，大概也测过。但我们发现了一个新奇的现象——不同尺寸受到的力不一样。噬菌体的尺寸大概10纳米左右，它会受到非常强的吸引力，而且在十几微米之外就已经有了。所以生物进化是非常有趣的：噬菌体进化成这个尺寸，让它比较容易直接被细菌吸引过去。

这些以前完全没法量化分析，用我们的工具就可以。

图2 王帆及合作者团队研究成果入选2024中国光学十大进展

麓邦：从技术上来说，你们第一次实现了三维测力。从二维到三维、补齐z轴，难点在哪？

王帆：这涉及光镊系统本身的问题。之前光镊也可以测三维，是拿激光散射测的；只不过到了纳米尺度以后不好测了，因为纳米颗粒的散射太小，我们解决的是这个问题。纳米颗粒之前研究得比较少，就是因为它不好捕获。而我们前面那个离子共振的工作出来以后，就可以非常稳定地研究这个现象，这是我们的优势。

实现三维，其实就是通过二维的图像分析，直接检测它三维的信息。这个在超分辨里之前是有的，我相当于把这个拿过来应用到了光镊里。我自己比较特殊的是把它变得更灵敏，用到了一些光子学的器件。因为我自己还做纳米光子学，用这些概念可以把它变得更灵敏。

图3 三维定实现原理

图4 相关成果发表于国际著名期刊《nature photonics》

从看见到应用：科研人的选择、快乐与坚守

麓邦：从超分辨成像，到光镊的操控，再到光子力显微镜，其实都是在研究"特别小的东西"。您为什么会对这个方向这么感兴趣？

王帆：这其实是一个研究脉络往前走的过程。搞科研的，基本上每五年会换一个方向左右，因为你在一个方向上可能做到瓶颈了。但换方向不是换全新的，都是相结合的。

2009年到2013年之间，主要是光镊。然后到2013年切到纳米光子学。虽然学科跳得挺多，但实际上用的光学知识和仪器设备是相通的。从微纳光子学再跳到超分辨成像，看着也不一样，但对我来说就是从研究纳米颗粒观测纳米颗粒，变到测生物样品了。

为什么每五年必须要换、或者必须要融入新的东西，因为要与时俱进，时代也在变。现在就是计算光学的时代了，需要把这些都融入到技术当中。我做纳米这块，是因为我需要有自己的旗帜。每个人都是在某一个方面做到世界最好，这样才能“存活”。每个人都有自己的flag，这个就是我的flag。

麓邦： 您读博时实验室提倡“快乐科研”，不催文章，让学生在过程中找到兴趣。您觉得这样管理团队的办法，带出来的团队是什么样的？

王帆： 我到现在这个团队还是这样。基本上也没有严格管他们几点来几点下班，你干活就行。我始终觉得，搞科研是自己的事，对自己负责。我不想让他们觉得这是给我干活、给我打工。

我在国外毕业了9个博士。回国前，这9个博士的归宿都还挺好的——有的在国内高校拿到教职，有的入选了国家级人才计划，有的留在海外任教。他们对科研的兴趣多多少少都保留了下来，觉得做科研这个东西还挺有意思的，这个是我比较欣慰的。

但回国以后可能会有些区别。国内好多硕士和博士，不一定是因为对科研感兴趣才来做科研的，好多学生来的时候说“老师我其实就想硕士毕业找工作”，那他们的培养目标其实是不一样的，是以培养能力为主，而不是培养科研兴趣为主的。

麓邦：放在您自己身上，您保持"快乐科研"的来源或理念是什么？有没有过觉得科研也没那么快乐的时候？

王帆： 有啊，特别多。在国外的时候有一段是有的——找教职的时候。在国外找教职比国内还要难，尤其澳洲特别难，因为学校太少，都得做到特别好才能有教职。当时没申中的时候肯定有想放弃的时候，但是坚持下来了，主要是因为我自己特别喜欢搞科研，喜欢接触未知的东西。

回来以后不太一样，我自己几乎已经没有时间上手做实验了。现在的快乐可能更多是——我有个想法，学生能把它实现出来。作为老师在其中可能更多的是需要把控方向、提供资源，有一些关键问题需要帮助学生判断。但最终能不能把想法做出来，确实很大程度上取决于学生能不能理解你的意图、能不能把它执行好。能碰到这样的学生，其实非常难得。

麓邦：对于国内现在的光学环境，您整体感受怎么样？您如何看待企业、产业跟科研之间的关系？

王帆：我觉得咱们国内的光学产业其实做得非常非常好。一些做元件的公司，都做得挺好的，这正是我们光学人比较需要的。尤其对于我们做光学系统的人，长时间需要这些散件，国内企业的支持很关键。

我们实验室的系统基本都是自主搭建的，涉及大量器件的采购和筛选。目前这个模式也挺好，我们跟光学公司还有其他团队的合作比较多，比如一起开发光镊、超分辨成像，还有面向教学场景的一些产品。我觉得整个发展的模式和势头挺好的，只不过咱们比国外要晚了一些年。但国内的市场已经很好，质量也都还不错。而且国内做光学的团队很多，水平也不低，所以能一起开发、共同建设的方向还有很多。